Итальянские ученые выяснили, как два атома могут усиливать активность рибозимов в 15 раз

Uno studio pubblicato su Nature Communications, nato dalla collaborazione tra Cnr-Iom e partner internazionali, chiarisce come due piccoli gruppi metile possano aumentare fino a quindici volte l’attività di un ribozima. La scoperta apre nuove prospettive per le biotecnologie, le terapie a RNA e lo studio dell’origine della vita. A volte è sufficiente aggiungere pochi atomi per modificare profondamente il comportamento di una molecola. È quanto emerge da uno studio pubblicato sulla rivista scientifica Nature Communications, realizzato dall’Istituto Officina dei Materiali del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Iom) insieme a diversi partner internazionali. I ricercatori hanno scoperto il meccanismo attraverso il quale due piccole modifiche chimiche possono rendere un ribozima fino a quindici volte più efficiente. Il risultato potrebbe contribuire alla progettazione di ribozimi artificiali più performanti, con possibili applicazioni nelle biotecnologie e nelle tecnologie basate sull’RNA. La ricerca offre inoltre nuovi elementi per comprendere il ruolo svolto dall’RNA durante le prime fasi dell’evoluzione della vita sulla Terra. Che cosa sono i ribozimi I ribozimi sono particolari molecole di RNA capaci di accelerare determinate reazioni chimiche. Svolgono, quindi, una funzione catalitica simile a quella degli enzimi, che nella maggior parte dei casi sono costituiti da proteine. L’RNA è conosciuto soprattutto per il suo ruolo nel trasferimento e nella regolazione dell’informazione genetica. Alcune molecole di RNA, tuttavia, possono anche favorire reazioni di modificazione delle basi, intervenendo direttamente nei processi molecolari. Questa caratteristica rende i ribozimi particolarmente interessanti per la ricerca biotecnologica. Progettare da zero un ribozima artificiale sufficientemente stabile ed efficiente rimane, però, un’impresa complessa. Le molecole sviluppate in laboratorio mostrano spesso un’attività limitata, insufficiente per molte possibili applicazioni. Per questo motivo, una parte importante della ricerca scientifica si concentra sulla comprensione dei meccanismi capaci di aumentare l’efficienza catalitica dei ribozimi. Il ribozima MTR1 diventa quindici volte più efficiente Il gruppo di ricerca ha analizzato un ribozima chiamato MTR1, la cui attività era stata migliorata attraverso l’aggiunta di due gruppi metile collocati in punti precisi della struttura molecolare. Un gruppo metile è una delle più piccole unità presenti nella chimica organica. È formato da un atomo di carbonio legato a tre atomi di idrogeno. Nonostante le dimensioni estremamente ridotte, l’aggiunta di questi gruppi al ribozima MTR1 è in grado di modificarne profondamente l’attività biologica. Le due modifiche chimiche possono infatti aumentare fino a quindici volte l’efficienza della molecola. Fino a oggi, tuttavia, non era chiaro perché un cambiamento strutturale così piccolo producesse un effetto tanto rilevante. Una struttura più rigida favorisce la reazione Attraverso simulazioni al computer e la determinazione della struttura tridimensionale del ribozima, gli scienziati hanno osservato il comportamento della molecola a livello atomico. I due gruppi metile non partecipano direttamente alla reazione chimica. La loro funzione consiste nel rendere la struttura dell’RNA più rigida e meno soggetta a movimenti. In questo modo, gli atomi coinvolti nella catalisi rimangono più facilmente nella posizione ideale per favorire la reazione. La molecola diventa quindi meno flessibile, ma proprio questa maggiore rigidità le permette di funzionare meglio. «Il nostro lavoro mostra che queste modifiche chimiche, che hanno l’effetto di aumentare drasticamente l’attività del ribozima, non intervengono direttamente nella reazione chimica: rendono invece la struttura dell’RNA più rigida, permettendo agli atomi coinvolti nella catalisi di mantenere la disposizione ottimale», spiega Jana Aupic del Cnr-Iom, prima autrice dello studio. «Comprendere questo meccanismo ci offre un principio concreto per progettare ribozimi più efficienti», aggiunge la ricercatrice. Nuove prospettive per le biotecnologie a RNA Aver identificato questo meccanismo rappresenta un passaggio importante per la progettazione razionale di nuovi ribozimi artificiali. I ricercatori potranno utilizzare piccole modifiche chimiche per controllare la flessibilità delle molecole e migliorare la disposizione degli atomi responsabili della catalisi. In prospettiva, questo principio potrebbe favorire lo sviluppo di catalizzatori a RNA più efficienti e selettivi. Le possibili applicazioni riguardano la ricerca biotecnologica, la biologia sintetica, l’editing dell’RNA e lo sviluppo di nuove tecnologie molecolari. Il risultato non indica ancora una terapia pronta per l’impiego clinico. Offre però una base scientifica utile per progettare molecole più performanti e ampliare le possibilità delle tecnologie basate sull’RNA. Dalla chimica dell’RNA all’origine della vita La scoperta possiede anche un importante valore evolutivo. I risultati rafforzano infatti l’ipotesi del cosiddetto “mondo a RNA”, una delle teorie più accreditate per spiegare le prime fasi dell’origine della vita. Secondo questa ipotesi, prima della comparsa delle proteine e dei sistemi biologici più complessi, alcune molecole di RNA sarebbero state in grado sia di conservare informazioni sia di catalizzare le prime reazioni chimiche necessarie alla vita. «Queste conoscenze potranno aiutarci a comprendere meglio il ruolo che l’RNA potrebbe aver avuto nelle prime fasi dell’evoluzione della vita, perché i risultati ottenuti rafforzano una delle ipotesi più accreditate sull’origine della vita, la cosiddetta ipotesi del mondo a RNA», sottolinea Alessandra Magistrato del Cnr-Iom, coordinatrice del gruppo di ricerca. Comprendere come modifiche formate da pochi atomi possano aumentare l’attività catalitica dell’RNA significa, quindi, ricostruire anche alcuni dei possibili processi molecolari che potrebbero aver favorito la nascita e l’evoluzione delle prime forme di vita sulla Terra. Una collaborazione scientifica internazionale Lo studio è il risultato della collaborazione tra il Cnr-Iom e il gruppo di ricerca guidato da Claudia Höbartner dell’Università di Würzburg, in Germania, impegnato da anni nella progettazione e nello sviluppo di ribozimi artificiali. La ricerca è stata sostenuta da un finanziamento del Piano nazionale di ripresa e resilienza nell’ambito del Centro nazionale per lo sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia a RNA. Il lavoro dimostra come una variazione chimica apparentemente minima possa produrre conseguenze molto rilevanti sulle funzioni biologiche dell’RNA. Una conoscenza destinata a contribuire sia allo sviluppo delle biotecnologie del futuro sia alla comprensione dei meccanismi chimici alla base della vita.