Гормоны и ожирение: почему лечение астмы у женщин часто оказывается неэффективным

Perché le donne non rispondono alle terapie Poiché le donne sono più soggette a forme più gravi di asma, necessitano di un numero maggiore di trattamenti rispetto agli uomini, aggiunge Newcomb. Ma è proprio qui che sorge un problema. “Sappiamo che le donne potrebbero non rispondere altrettanto bene agli steroidi per via inalatoria”, afferma DeMeo. Gli inalatori steroidei sono un pilastro del trattamento dell’asma, utilizzati per ridurre l’infiammazione a livello cellulare. Gli estrogeni potrebbero aggravare l’infiammazione delle vie aeree e alterare il modo in cui le cellule reagiscono a tali farmaci. In alternativa agli steroidi, attualmente sul mercato sono disponibili sette farmaci biologici. Questi agiscono sulle cellule o sulle molecole che causano l’infiammazione, ma sono mirati a un tipo di asma che non è più diffuso tra le donne. “Sono entusiasta degli altri farmaci biologici attualmente in fase di sviluppo [di ricerca] che sono mirati ai pazienti che potrebbero non rispondere bene a quelli già presenti sul mercato”, afferma Akenroye. Purtroppo, ad oggi gli studi sui farmaci biologici non sono stati progettati per valutare le differenze di efficacia in base al sesso. Tuttavia, gli scienziati sono ottimisti riguardo ai progressi: «La consapevolezza delle manifestazioni specifiche per sesso è cresciuta, e quindi forse non siamo troppo lontani dal momento in cui gli studi clinici avranno la potenza statistica necessaria per rilevare le differenze di genere», afferma DeMeo. Un’altra classe di farmaci che sta emergendo come possibile trattamento è quella dei GLP-1, comunemente utilizzati per trattare il diabete e l’obesità. “Se avessimo l’opportunità di trattare anche l’obesità, che è una comorbilità molto comune nella nostra popolazione affetta da asma, speriamo che ciò possa andare a beneficio anche delle donne”, afferma Akenroye. Sebbene i GLP-1 non siano ancora approvati dalla FDA per la terapia dell’asma, DeMeo sostiene che medici e ricercatori stiano prestando molta attenzione ai nuovi dati. Per le donne a cui non è stata diagnosticata l’asma, gli esperti raccomandano di prendere sul serio qualsiasi sintomo respiratorio. Non bisogna attribuire la mancanza di respiro durante la menopausa all’ansia, afferma DeMeo, ma rivolgersi invece a un medico. In termini di prevenzione, gli esperti sottolineano che è essenziale evitare il fumo e lo svapo, nonché le esposizioni professionali (come polvere e fumi), e gestire l’obesità. Akenroye aggiunge che anche la salute mentale è importante, poiché lo stress psicosociale può essere un fattore scatenante dell’asma. Gli esperti concordano inoltre sul fatto che il monitoraggio dei sintomi possa essere un ottimo modo per aiutare te — e il tuo medico — a tenere sotto controllo la tua biologia individuale e il modo in cui questa possa influire sul tuo piano terapeutico personalizzato, ad esempio utilizzando un inalatore più spesso o prestando maggiore attenzione a determinati fattori scatenanti durante la fase luteale del ciclo, oppure ricorrendo a contraccettivi orali o stabilizzatori ormonali. Ora che la ricerca specifica per genere sta procedendo a pieno ritmo, gli esperti sperano che, in un futuro prossimo, avremo più risposte che domande riguardo al motivo per cui le donne sono più soggette all’asma e al modo migliore per curarle. Le differenze di genere nell’asma L’asma non è una singola malattia. È un termine generico che indica diverse tipologie di malattie polmonari croniche che causano il restringimento delle vie aeree, e i ricercatori hanno individuato alcuni modi in cui le differenze di genere influenzano i sintomi. La genetica, le differenze nello stile di vita e nell’esposizione ambientale, nonché gli ormoni sessuali come gli estrogeni e gli androgeni, svolgono tutti un ruolo ben definito. Per quanto riguarda la genetica, esistono geni specifici per sesso, varianti genetiche e microRNA (ovvero piccoli acidi nucleici strutturalmente simili al DNA) direttamente collegati alla funzione polmonare, all’infiammazione polmonare e all’asma in generale, secondo uno studio di cui Silveyra è coautrice. «La genetica specifica per sesso non significa che le donne abbiano geni dell’asma completamente diversi», spiega Silveyra. «Significa che lo stesso gene o la stessa variante può comportarsi in modo diverso nei corpi maschili e femminili». Ma la genetica non spiega tutto. Potrebbero esserci anche differenze nello sviluppo dei polmoni tra ragazzi e ragazze. Le ragazze presentano un rapporto minore tra l’apertura delle vie aeree (cioè la laringe) e il volume totale dei polmoni rispetto ai ragazzi. Man mano che i ragazzi crescono, i polmoni si ingrandiscono e questo può alleviare l’asma infantile, afferma Akenroye. I polmoni delle donne, invece, rimangono relativamente più piccoli. Anche i fattori ambientali contribuiscono. Le donne sono forse più soggette all’esposizione a determinate sostanze irritanti, come i fumi di cottura e i prodotti per la pulizia, afferma Akenroye. Secondo un ampio studio di coorte, le donne che pulivano per lavoro hanno riportato un’incidenza del 13,7% di asma diagnosticata dal medico, rispetto al 12,3% delle donne che pulivano in casa e al 9,6% di quelle che non pulivano affatto. Poi ci sono gli ormoni sessuali. Gli ormoni femminili come l’estradiolo tendono ad avere un effetto più pro-infiammatorio, mentre gli androgeni, gli ormoni “maschili”, tendono ad avere un effetto più anti-infiammatorio, afferma Silveyra. L’estradiolo e il progesterone aumentano la produzione da parte delle cellule immunitarie TH17 di una molecola infiammatoria (chiamata IL-17A) associata all’asma grave, secondo uno studio pubblicato su The Journal of Allergy and Clinical Immunology. «Le variazioni nei livelli di estrogeni e androgeni che iniziano con la pubertà — ma che possono anche subire fluttuazioni nelle donne durante la gravidanza o in menopausa — sono importanti nella regolazione dell’infiammazione delle vie aeree che può causare l’asma», afferma Dawn Newcomb, professore associato di Medicina alla Vanderbilt University, che ha guidato lo studio. Gli ormoni sessuali possono inoltre contribuire ad aggravare un altro fattore di rischio per l’asma: l’obesità. «L’obesità è un importante fattore modificatore dell’asma, specialmente nelle donne», afferma Silveyra, in parte perché il tessuto adiposo (cioè il grasso) può influire sulla segnalazione degli estrogeni. L’obesità aumenta il rischio di sviluppare l’asma e «ne complica il decorso clinico» alterando la meccanica respiratoria, le risposte immunitarie e la risposta al trattamento, secondo una revisione narrativa del 2025 pubblicata su The Journal of International Medical Research In che modo i cambiamenti ormonali influenzano i sintomi dell’asma A complicare le cose, i sintomi dell’asma nelle donne possono variare nel tempo, in corrispondenza dei cambiamenti legati al ciclo mestruale, alla gravidanza e alla menopausa. Secondo una revisione pubblicata sul *Journal of Allergy and Clinical Immunology*, fino al 40% delle donne affette da asma afferma che il ciclo mestruale influisce sui propri sintomi. (Silveyra sottolinea che, sebbene questa cifra sia ampiamente citata, è probabile che sia più elevata.) In generale, le donne tendono a riferire che l’asma peggiora alcuni giorni prima delle mestruazioni (la cosiddetta fase luteale) o proprio all’inizio del ciclo, spiega Silveyra. Questo potrebbe essere dovuto all’aumento dei livelli di estrogeni e progesterone dopo l’ovulazione, che poi diminuiscono nuovamente poco prima delle mestruazioni. Queste fluttuazioni ormonali «possono influire sull’infiammazione delle vie aeree, sull’iperreattività bronchiale o sulla sensibilità delle vie aeree», afferma DeMeo. Alcuni esperti ipotizzano che le fluttuazioni ormonali siano responsabili anche del circa 40% delle donne che subiscono un peggioramento dei sintomi dell’asma durante la gravidanza. «È nel secondo e nel terzo trimestre che si verifica la maggior parte delle riacutizzazioni dell’asma», afferma Silveyra, «e ciò è correlato a livelli ormonali più elevati, livelli di cortisolo più alti, pancia più grande e aumento di peso». Ma potrebbero esserci anche altri fattori: uno studio del 2025 pubblicato sull’European Respiratory Journal spiega che alcune donne interrompono il trattamento per l’asma quando rimangono incinte; pertanto, il peggioramento di alcuni sintomi potrebbe essere causato da questo cambiamento di comportamento. Altri fattori legati alla gravidanza potrebbero esacerbare l’asma, afferma DeMeo, tra cui i cambiamenti del sistema immunitario, il reflusso gastroesofageo e persino la congestione nasale. Tuttavia, secondo Silveyra, il 30% delle donne asmatiche che rimane incinta non subirà alcun cambiamento e il 30% registrerà un miglioramento. (I medici chiamano questa “regola del 30%”.) In generale, chi presenta sintomi più gravi fin dall’inizio è più soggetto a un peggioramento durante la gravidanza, ma non è ancora del tutto chiaro il motivo esatto per cui ciò avvenga. Man mano che le donne entrano in menopausa e i livelli ormonali continuano a oscillare, i ricercatori osservano in genere una diminuzione dei casi di asma. Tuttavia, se si tiene conto dell’obesità, che tende ad aumentare durante la menopausa, o del ricorso alla terapia ormonale, il quadro diventa meno chiaro. La terapia ormonale, in particolare, è una “arma a doppio taglio”, afferma DeMeo, poiché alcuni studi suggeriscono che queste terapie a base di estrogeni possano aumentare il rischio di asma o esacerbarne i sintomi. Uno studio della Mayo Clinic del 2025 ha suggerito che non vi sia alcun legame tra menopausa e asma e che i collegamenti segnalati in precedenza siano influenzati da fattori quali l’età, l’obesità e la terapia ormonale. «La letteratura scientifica è davvero confusa anche per noi ricercatori e medici», afferma DeMeo. Certamente, «ci sono alcune donne che non hanno mai sofferto di asma e iniziano a soffrirne in età avanzata, e ci sono donne che soffrono di asma e poi, quando raggiungono la menopausa, l’asma scompare», dice Silveyra. Prima della pubertà, i ragazzi sono più soggetti delle ragazze a soffrire di asma e presentano anche sintomi più gravi rispetto alle loro coetanee. Ma durante quel periodo di transizione della vita accade qualcosa che, in seguito, ribalta la situazione. Gli esperti non sanno ancora con esattezza cosa accada. Tuttavia, negli Stati Uniti circa una donna adulta su dieci soffre di asma – quasi il doppio rispetto agli uomini – ed è più soggetta degli uomini a crisi asmatiche che la costringono a recarsi al pronto soccorso o a rimanere ricoverata in ospedale. Inoltre, alcuni tipi di asma più comuni nelle donne non rispondono alle terapie standard, afferma Patricia Silveyra, docente presso la Scuola di Sanità Pubblica dell’Università dell’Indiana a Bloomington. La situazione si complica con l’avanzare dell’età. I sintomi a volte migliorano — o peggiorano — durante determinate fasi del ciclo mestruale, della gravidanza e della menopausa, afferma Dawn DeMeo, medico specialista in pneumologia e terapia intensiva presso il Mass General Brigham. Sebbene le differenze di genere nell’asma siano state documentate da decenni, solo di recente il settore sta iniziando a comprendere i meccanismi alla base di tali differenze, afferma Silveyra. «Questo fenomeno non è esclusivo dell’asma, ma riflette piuttosto una storia più ampia della ricerca biomedica, in cui le donne sono state sottorappresentate o non sono state analizzate separatamente», afferma. Ad esempio, per decenni, molti studi clinici sui trattamenti per l’asma negli Stati Uniti hanno testato i farmaci principalmente sugli uomini, afferma Ayobami T. Akenroye, assistente professoressa di allergologia e immunologia alla Harvard Medical School. Una svolta fondamentale si è verificata quando il NIH (l’istituto nazionale per la salute USA) ha implementato la politica “Sex as a Biological Variable” (il sesso come variabile biologica, o SABV), entrata in vigore nel 2016. «Tale politica ha contribuito a formalizzare l’aspettativa che il sesso debba essere preso in considerazione nella progettazione, nell’analisi e nella rendicontazione degli studi e, da allora, è stata prestata maggiore attenzione alle differenze di genere nell’asma», afferma Silveyra. La buona notizia è che si stanno compiendo progressi nel trattamento dell’asma per entrambi i sessi, tra cui l’avvento di nuovi farmaci biologici e la ricerca volta a verificare se i GLP-1 possano un giorno diventare parte integrante dei piani terapeutici.