Иммунотерапия превратила смертный приговор в хроническое заболевание, но доступность лечения остается главной проблемой

Vilma Zago foi ao consultório do dermatologista para acompanhar o marido. Gilson tinha acabado de retirar uma lesão da perna e ainda estava com os pontos, rotina de quem sobreviveu a um melanoma e desde então não deixa passar pinta suspeita. Ela aproveitou a consulta para mencionar o que julgava ser um detalhe sem importância: um carocinho na virilha esquerda, do tamanho de uma bola de gude, que subia e descia sob a pele quando ela empurrava com o dedo. O médico mandou que ela se deitasse ali mesmo. Puncionou o nódulo com agulha fina, enviou o material ao laboratório e não encontrou nada. Uma semana depois, chamou o casal de volta, anestesiou a região e retirou a bolinha inteira. O laudo trouxe um nome que nem Vilma nem Gilson tinham ouvido antes: carcinoma de células de Merkel. Casados desde 1973, os dois atravessaram, com vinte anos de intervalo, dois cânceres de pele diferentes, mas agressivos. Ambos já haviam se espalhado para os linfonodos quando foram descobertos. Entre um caso e o outro, a biologia dos tumores continuou exatamente a mesma. Mudou a medicina. Nesse intervalo, a oncologia trocou de pergunta. Deixou de perguntar apenas em que órgão o tumor nasceu e passou a perguntar o que ele fez com o sistema imunológico do paciente —e como desfazer isso. A resposta a essa segunda pergunta, a imunoterapia, transformou doenças que eram sentença de morte em condições crônicas, rendeu o Nobel de Medicina de 2018 e criou um problema que nenhum sistema de saúde do mundo resolveu: o preço. O casal Gilson e Vilma Zago enfrentou cânceres de pele agressivos com 20 anos de diferença — Foto: Arquivo Pessoal 'Operar e torcer' Em 2004, Gilson tinha 57 anos e era contador de banco. Pele muito clara, uma infância inteira jogando futebol sob o sol da Serra Gaúcha. A mancha crescia exatamente onde ele fazia a barba, no lado esquerdo do pescoço. O dermatologista retirou, mandou analisar e telefonou para Vilma no trabalho para dizer que o caso era gravíssimo. O exame de linfonodo sentinela —que rastreia o primeiro gânglio para onde o tumor drena, e serve para saber se ele já saiu do lugar de origem— confirmou o pior. Havia doença nos gânglios do pescoço. A cirurgia foi marcada com urgência. O cirurgião abriu, esvaziou a região e fechou com 28 pontos. Depois disso, nada. Nenhum comprimido, nenhuma infusão. Gilson passou os anos seguintes fazendo raio-X de tórax e exames de sangue a cada quatro meses, depois a cada seis, depois uma vez por ano. Não era descuido. Era tudo o que existia. "O protocolo era ressecar a doença e torcer para que ela não voltasse", diz Stephen Stefani, oncologista da Americas Health Foundation que cuidou de Gilson vinte anos atrás. Para os casos avançados, havia uma imunoterapia — nada parecida com a atual. Interferon e interleucinas eram despejados no organismo em doses altas: produtos prontos de uma resposta inflamatória que o corpo deveria ter fabricado sozinho. "O paciente ficava como se estivesse com uma gripe intensa que durava anos", resume o médico. Toxicidade alta, benefício duvidoso. Pelas estatísticas da época, um melanoma com o comprometimento ganglionar que Gilson tinha voltava em mais de 90% dos casos. O dele não voltou. Ele ficou na minoria. Dois anos depois, quando o g1 foi lançado, o cardápio da oncologia era basicamente esse. Cirurgia, radioterapia e quimioterapia respondiam por quase tudo —cerca de 90% dos casos de tumores sólidos, segundo Helano Carioca Freitas, líder do Centro de Referência de Tumores de Pulmão e Tórax do A.C.Camargo Cancer Center. Havia duas ou três terapias-alvo recém-chegadas, como o imatinibe, para leucemia mieloide crônica, e o trastuzumabe, para tumores de mama HER2-positivos. E nenhum inibidor de checkpoint: o primeiro só seria aprovado em 2011. "Em 2006, para escolher o tratamento de um paciente com câncer de pulmão metastático, eu precisava saber apenas se o tumor era de pequenas células ou não", diz Freitas. Era só isso. A sobrevida mediana ficava em torno de dez meses, e 15% dos pacientes chegavam a dois anos. Gif mostra células de câncer escapando do sistema imunológico e explica como doença avança — Foto: Reprodução O freio que o tumor aperta O linfócito T é uma célula de defesa que não produz anticorpos nem engole invasores. Ele faz outra coisa: circula pelo corpo, encosta nas células uma a uma, lê o que cada uma expõe na superfície e mata as que estão erradas. É um matador treinado, e o organismo o usa o tempo todo. "Todos os dias alguma célula nossa se multiplica errado e o sistema imunológico a elimina", diz Antonio Antonietto, diretor médico e de governança clínica do A.C.Camargo Cancer Center. "De vez em quando, uma escapa." Um sistema capaz de matar as próprias células precisa de um jeito de parar. Sem freio, ele se volta contra o corpo que deveria proteger —é o que acontece nas doenças autoimunes. A evolução resolveu o problema instalando pedais de freio na superfície do linfócito: moléculas que, quando pressionadas, desligam a célula de defesa no meio da ação. A primeira a ser descrita se chama CTLA-4. A segunda, PD-1. Não são defeitos. São o mecanismo de segurança. A descoberta que virou a oncologia do avesso foi perceber que o tumor aprendeu a pisar nesse pedal. Muitas células cancerosas se cobrem de uma proteína chamada PD-L1, que encaixa com precisão no PD-1 do linfócito, como uma chave numa fechadura. A célula de defesa chega, reconhece o tumor, se prepara para destruí-lo —e é desligada no instante do contato. O câncer não estava invisível. Ele tinha a senha. Como era antes Durante décadas, quem tentou usar o sistema imunológico contra o câncer tentou empurrar o acelerador. O interferon e as interleucinas que teriam sido oferecidos a Gilson eram exatamente isso: doses maciças de substâncias inflamatórias despejadas no organismo, na esperança de que a defesa reagisse com mais força. O resultado era um paciente adoecido pelo tratamento e um tumor pouco impressionado. James Allison, imunologista da Universidade da Califórnia em Berkeley, fez a pergunta contrária. Em vez de acelerar, e se o remédio apenas tirasse o pé do freio? Kenneth Gollob, hoje diretor do Centro de Pesquisa em Imuno-Oncologia (CRIO) do Hospital Israelita Albert Einstein, viu essa pergunta ser formulada de perto. Nos anos 1990, fazia pós-doutorado na Califórnia, em um dos laboratórios onde a imunologia moderna estava sendo redesenhada, e conheceu Allison quando o CTLA-4 ainda era uma curiosidade de bancada. Em 2018, Allison receberia o Nobel de Medicina ao lado do japonês Tasuku Honjo, que havia descrito o segundo freio, o PD-1. "Ver uma descoberta básica de laboratório se transformar, ao longo de uma carreira, em um tratamento capaz de salvar vidas é algo que me marcou profundamente como cientista", diz Gollob. Os remédios que nasceram dali não matam célula nenhuma. São anticorpos monoclonais: proteínas fabricadas em laboratório a partir de um único clone de célula produtora, o que faz de todas as moléculas do frasco cópias idênticas, capazes de grudar em um alvo —e em nenhum outro. A precisão está inscrita até no nome. A terminação "mabe", presente em quase todos eles, é a sigla em inglês para anticorpo monoclonal, e funciona como carimbo de fábrica. O que eles fazem é ocupar fisicamente o pedal. O nivolumabe e o pembrolizumabe se prendem ao PD-1 do linfócito. O ipilimumabe, ao CTLA-4. E o avelumabe, que Vilma recebe a cada duas semanas, ataca a outra ponta: cola-se ao PD-L1 do tumor e cobre a senha. Impedido o contato, a célula de defesa não é desligada. Ela faz o que sempre soube fazer. Duas consequências decorrem do fato de que o remédio não mata nada. A primeira aparece no corpo do paciente. A quimioterapia destrói tudo o que se multiplica depressa, e o tumor é só um dos alvos: o cabelo cai, a mucosa da boca descama, a medula óssea deixa de produzir sangue. O limite do tratamento nunca foi o quanto ele funcionava, e sim o quanto o doente aguentava. "O que limitava a quimioterapia não era o efeito terapêutico, e sim a incapacidade de o paciente tolerar a dose necessária para matar todo o tumor", diz Stefani. Ao devolver a tarefa ao organismo, a imunoterapia devolve também a calibragem: o corpo ataca na medida em que reconhece ser preciso. Os efeitos colaterais não somem, mas mudam de natureza —vêm do sistema imune solto, que pode se voltar contra tecidos saudáveis e inflamar a tireoide, o intestino, a pele. Alguns são graves. A segunda consequência é mais difícil de acreditar. O sistema imunológico guarda memória do que aprendeu a atacar. A quimioterapia não tem memória: no dia em que termina, termina. A imunoterapia, quando funciona, pode continuar funcionando depois de encerrada. "Em muitos pacientes que respondem bem, o benefício persiste por anos após o fim do tratamento, algo raramente visto com a quimioterapia convencional", afirma Gollob. Foi essa memória que redesenhou curvas de sobrevida inteiras. No melanoma metastático —o estágio ao qual a doença de Gilson não chegou—, a sobrevida mediana era contada em meses até o início dos anos 2010. Hoje, parte dos pacientes que respondem à imunoterapia vive muitos anos. Alguns são considerados curados. O remédio que não existia nos anos 2000 O carcinoma de células de Merkel nasce em células profundas da pele. Responde por menos de 1% dos cânceres cutâneos e, pelas estatísticas americanas, aparece em cerca de 0,7 caso a cada 100 mil habitantes por ano. Cresce depressa e se espalha com facilidade. Está associado a um vírus, o poliomavírus de células de Merkel, que se integra ao genoma da célula e desliga o mecanismo capaz de reconhecer erros na duplicação celular. Radiação ultravioleta e imunossupressão aumentam o risco. Era o segundo caso que Stefani via em toda a carreira. O estadiamento mostrou que a doença já ocupava linfonodos de várias regiões do corpo, alguns distantes do tumor original, e que não havia como retirá-los cirurgicamente. Doença sistêmica pede tratamento sistêmico. Vinte anos antes, a única opção teria sido a quimioterapia. Ela respondia em cerca de metade dos pacientes; a doença sumia por completo em 5% deles, e as respostas duravam de dois a oito meses. O tempo mediano até o tumor voltar a crescer era de três meses. A chance de complicações fatais, diz Stefani, passava de 80%. O que Vilma recebeu foi o avelumabe, anticorpo que bloqueia a PD-L1, aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) em junho de 2018 como o primeiro tratamento específico para o carcinoma de células de Merkel metastático no país. Depois da cirurgia e de um ciclo de radioterapia na virilha, ela começou as infusões, a cada duas semanas, em julho de 2024. Os primeiros meses foram brutais. "As dez primeiras, meu corpo tremia todo. As pernas, dor. Eu tinha que levantar de pé. É horrível, sabe? Horrível", conta. Vieram náusea, vômito, repulsa ao cheiro de comida. Uma nutricionista montou o cardápio; ela passou a tomar proteína isolada misturada a iogurte para conseguir engolir. Vilma faz um PET-CT a cada seis meses. Desde o início do tratamento, os exames não encontram nada. Ela já passou da quadragésima infusão, tem a próxima marcada e anda pedindo autorização ao médico para viajar. Onde a virada já chegou Se há um lugar onde os vinte anos aparecem inteiros, é no câncer de pulmão —a doença que mais mata no mundo e a que menos tinha a oferecer. Em 2006, para escolher o tratamento de um paciente com doença metastática bastava saber se o tumor era de pequenas células ou não. A sobrevida mediana era de dez meses. Hoje, o oncologista pede o perfil molecular do tumor e encontra, em cerca de metade dos casos, uma mutação que funciona como motor da doença e para a qual já existe um remédio desenhado sob medida. Onde a imunoterapia funciona, um paciente que tinha 4% de chance de chegar aos cinco anos passou a ter 33%. Uma chance em 25 virou uma em três. "Nós conseguimos cronificar essa doença", dizia o último slide de uma apresentação no congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) neste ano, sobre um subtipo de tumor de pulmão que atinge gente jovem. O que os melhores casos não contam Freitas faz questão de dizer o que essas histórias escondem. "A gente tende a contar essas histórias pelos melhores casos", avisa. A imunoterapia ainda falha na maioria dos pacientes. Em estudo publicado em junho na revista científica iScience, o grupo do Hospital Israelita Albert Einstein acompanhou 33 pacientes com câncer de pulmão avançado tratados no A.C.Camargo. Menos da metade respondeu. O motivo tem nome. Tumores com muitas mutações são visíveis à defesa do organismo —a imunologia os chama de "quentes". Os que carregam poucas alterações, ou que constroem ao redor de si um ambiente capaz de calar a resposta imune, são "frios" e escapam. É nessa fronteira que está o próximo salto. O grupo de Gollob descobriu que o sangue do paciente, colhido antes da primeira infusão, já contém a resposta: quem vai reagir bem ao tratamento tem linfócitos em estado de ativação circulando; quem não vai carrega células marcadas pelos freios. Um exame de sangue capaz de dizer isso de antemão poupa quem não responderia —e muda a conta de quem paga. A conta Uma dose mensal do remédio que mantém Vilma em remissão custa mais de R$ 20 mil. O plano dela, o Instituto de Previdência do Estado do Rio Grande do Sul (IPE Saúde), não cobria a doença. A alternativa era não tratar. "Falei: doutor, vamos vender o carro, vender a casa? Ele disse que não. Disse: justiça", lembra ela. Uma advogada entrou com a ação, a juíza concedeu, e é o IPE que paga as infusões desde então. O impasse não é brasileiro. "Os custos são impagáveis. Não só no Brasil: no mundo inteiro", diz Antonio Antonietto, diretor médico e de governança clínica do A.C.Camargo. Em maio, a Conitec abriu consulta pública sobre incorporar o pembrolizumabe —um dos imunoterápicos mais usados no mundo— para os cânceres de pulmão, esôfago, mama triplo-negativo e colo do útero. O parecer preliminar foi contrário. A comissão reconheceu por escrito o benefício clínico do medicamento, inclusive naquele grupo de pacientes de pulmão que hoje tem uma chance em três de chegar aos cinco anos. E barrou no preço: a conta ficou muito acima do limite, e o impacto no orçamento, alto demais. Não foi um "não" à ciência. Foi um "não" ao valor cobrado por ela. A saída que o país tenta é atacar o preço na origem. Em março, o Ministério da Saúde assinou uma parceria com o Instituto Butantan e a farmacêutica MSD para produzir o pembrolizumabe em território nacional —a lógica é a mesma que já derrubou o custo de vacinas e antirretrovirais no Brasil. Há uma ironia na história do casal. O melanoma que Gilson teve em 2004 é hoje uma das doenças com imunoterapia disponível no SUS. Se ele fosse diagnosticado agora, receberia, além da cirurgia, um ano de tratamento preventivo que reduz em até 40% o risco de a doença voltar. O câncer raro de Vilma não está no SUS nem na lista do plano dela. 2046 O que vem, todos os entrevistados descrevem parecido: encontrar o câncer antes que ele exista. A biópsia líquida, exame de sangue capaz de detectar rastros de DNA tumoral até um ano e meio antes de qualquer imagem, ainda é cara e pouco sensível, mas é a aposta central da próxima década. Vacinas desenhadas a partir do sequenciamento do tumor de cada paciente já estão em estudos de fase 3, com centros brasileiros participando. As terapias celulares, hoje restritas a tumores do sangue, começam a mirar tumores sólidos. O que não virá é uma solução única. Câncer não é uma doença, e sim centenas de doenças agrupadas sob o mesmo nome. "Imaginar que não vamos curar o câncer é imaginar que nunca teríamos antibiótico", diz Stefani —que descarta, na mesma frase, a existência de uma bala de prata. Duas décadas atrás, menos da metade dos pacientes se curava. Hoje, cerca de 60% dos brasileiros diagnosticados com câncer se curam. Stefani tem, com Vilma, um problema que nunca teve com Gilson. Em 2004, diante do marido, a pergunta era se ele sobreviveria. Em 2026, diante de exames que não encontram mais nada na mulher, a pergunta é quando parar. Não há resposta estabelecida para um tumor tão raro quanto o dela, e ele prefere não arriscar. Vilma tem a próxima infusão marcada e anda pedindo autorização para viajar. O médico entrou na faculdade em 1988, quando a palavra internet ainda não circulava em português. Diz ao filho, hoje estudante de medicina, que ele vai fazer, na profissão, coisas para as quais ainda não existe nome. Em 2046, alguém pode reler esta reportagem e estranhar sobretudo um detalhe: que, em 2026, tenha sido preciso um processo judicial para colocar no braço de uma professora aposentada um remédio que já existia.