Пилотное исследование показывает снижение осложнений при ранней закрытии артериального протока у недоношенных детей

Fermer précocement le canal artériel des extrêmes prématurés, mais seulement lorsque le shunt est hémodynamiquement significatif : un essai pilote suggère un bénéfice, sans le prouver. La fermeture précoce du canal artériel persistant (CAP) du grand prématuré par un inhibiteur de la cyclo-oxygénase, tel que l'ibuprofène, était justifiée par l'association du CAP à des complications comme l'entérocolite ulcéro-nécrosante et la dysplasie broncho-pulmonaire, ainsi qu'à une surmortalité. Les essais Beneductus (1) et Baby-OSCAR (2), publiés récemment, n'ont pas démontré le bénéfice de cette fermeture précoce et ont incité à une attitude plus attentiste. Dans ces essais, cependant, l'indication de fermeture reposait surtout sur le calibre du CAP, alors que l'importance du shunt transductal semble mieux corrélée à l'absence de fermeture spontanée et à la morbimortalité. Mitra et coll. ont émis l'hypothèse qu'un traitement précoce sélectif des CAP avec un shunt important pourrait réduire la morbimortalité à court terme des extrêmes prématurés. Un essai pilote pour tester la faisabilité d'une fermeture précoce sélective En pratique, ils proposent de ne tenter de fermer avant J7 que les CAP présentant un shunt transductal gauche-droite prédominant supérieur à 66 % et un retentissement hémodynamique significatif. Ces CAP sont identifiés par un bilan clinique et échocardiographique préalable, puis classés en deux catégories : les CAP « sévères » (calibre > 2,5 mm avec signes échographiques sévères) et les CAP « modérés » (calibre de 1,5 à 2 mm avec signes cliniques et échographiques modérés). Compte tenu de la vulnérabilité des patients, il a paru nécessaire de tester la faisabilité d'un grand essai randomisé en réalisant un essai pilote dans sept unités de soins intensifs néonatales (USIN) du Canada et des États-Unis, de 2021 à 2024 (3). Sur les 185 prématurés éligibles selon leur âge gestationnel (< 26 semaines), 116 ont été enrôlés dans l'essai pour la durée de la première semaine de vie et ont bénéficié d'une échocardiographie avant 72 heures de vie. Les 106 prématurés dont le canal artériel était perméable ont ensuite été randomisés en deux groupes d'égale importance : • un groupe traitement sélectif, où les CAP étaient réexaminés en échographie et traités avant J7 s'ils étaient modérés à sévères (protocole SMART, pour selective early medical treatment) ; • un groupe contrôle, où les CAP n'étaient ni réexaminés ni traités durant la première semaine de vie, mais pouvaient bénéficier d'un traitement ultérieurement. La faisabilité d'un essai randomisé de grande taille est attestée par plusieurs éléments : un taux de recrutement de 63 % (116/185), supérieur au seuil prédéfini de 60 % ; un respect satisfaisant du protocole, avec un seul cas de déviation (un témoin traité avant J7) ; et une proportion limitée d'événements graves prédéfinis dans le groupe contrôle : 16 cas d'hémorragie pulmonaire ou d'hypotension artérielle ayant fait discuter un traitement de sauvetage du CAP, dont quatre effectivement réalisés. Moins d'hémorragies pulmonaires, mais des preuves encore insuffisantes Des résultats exploratoires ont également été obtenus concernant les traitements par inhibiteur de la cyclo-oxygénase et la morbimortalité dans les deux groupes. Dans le groupe SMART, 33 prématurés sur 51 (64 %) ont été traités durant la première semaine de vie : 23 (45 %) après la première échographie, 9 (18 %) après la deuxième. Le produit utilisé était l'ibuprofène, par voie intraveineuse ou entérale, et le paracétamol en cas de contre-indication. Au total, environ trois quarts des prématurés de ce groupe ont reçu un traitement pharmacologique (39/51 ; 76 %) et un quart n'en a pas reçu (12/51 ; 24 %). Dans le groupe contrôle, les prématurés ont été traités moins fréquemment (64 % vs 76 %) et plus tardivement (âge médian au traitement : 9 jours). Par rapport au groupe contrôle, le groupe SMART n'a enregistré aucune hémorragie pulmonaire (0 % vs 11 % ; probabilité bayésienne que le protocole SMART soit supérieur : 99 %) et moins d'entérocolites ulcéro-nécrosantes (5,9 % vs 15 % ; probabilité bayésienne de supériorité : 92 %, mais sur un effectif insuffisant pour conclure). En revanche, aucune différence significative n'a été observée pour la fréquence des dysplasies broncho-pulmonaires (92 % dans les deux groupes), des hémorragies intraventriculaires, de la mortalité (18 % dans le groupe SMART vs 17 % dans le groupe contrôle) ni de la fermeture interventionnelle du CAP (10 % vs 13 %). La comparaison individuelle des deux groupes, en hiérarchisant les complications selon leur gravité (décès > hémorragie pulmonaire > sepsis > entérocolite > rétinopathie sévère), donne l'avantage au protocole SMART (win ratio = 1,35 ; probabilité bayésienne de supériorité : 85 %). C'est un indice, pas une preuve. Ainsi, la fermeture pharmacologique précoce d'un CAP hémodynamiquement significatif pourrait être bénéfique chez les extrêmes prématurés, en réduisant l'incidence des hémorragies pulmonaires et possiblement des entérocolites ulcéro-nécrosantes. Ces résultats vont à l'encontre de ceux des grands essais cités en introduction, qui incluaient vraisemblablement un grand nombre de CAP à shunt peu important, ce qui pouvait masquer un rapport bénéfice-risque favorable dans les shunts importants. La portée de ces résultats est limitée par le faible nombre de sujets inclus, l'absence d'insu, le traitement de deux tiers des témoins après la première semaine de vie, et l'absence de suivi respiratoire et neurodéveloppemental prolongé. Le protocole SMART implique par ailleurs une expertise en échocardiographie fonctionnelle qui n'est pas disponible dans toutes les USIN. En conclusion, les résultats de cet essai pilote justifient l'organisation d'un essai randomisé de plus grande taille pour les confirmer ou les infirmer. En attendant, comme le soulignent les auteurs, ils ne justifient pas une modification des pratiques actuelles dans les USIN. 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