Мутация NPM1 у пациентов с острому миелоидной лейкемии: как молекулярные тесты предсказывают риск рецидива

Leucemia mieloide: seis informações que o DNA pode revelar sobre a doença Mutação NPM1 está presente em cerca de 30% dos casos, mas combinação com outras alterações genéticas pode mudar o prognóstico. Exame molecular consegue detectar sinais que não aparecem nos testes convencionais compartilhe SIGA Duas pessoas podem receber o diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) e, ainda assim, apresentar riscos e respostas ao tratamento diferentes. Isso acontece porque a LMA não é uma doença única do ponto de vista molecular: diferentes alterações genéticas podem estar presentes nas células leucêmicas e influenciar o comportamento da doença, a resposta ao tratamento e o risco de recidiva. A LMA é uma doença mais frequente em adultos e sua incidência aumenta com a idade. Dados do Global Burden of Disease (GBD) estimaram 144,6 mil novos casos da doença no mundo em 2021, além de aproximadamente 130,2 mil mortes. Leia Mais No mesmo ano, os homens responderam por 53,4% dos novos casos, indicando uma incidência maior no sexo masculino. No Brasil, um estudo baseado em dados do GBD 2021 identificou aumento da mortalidade por LMA entre 1990 e 2021, especialmente entre os homens, e mostrou que as maiores taxas estão entre pessoas com 60 anos ou mais. Outro levantamento, realizado a partir de dados do Sistema de Informação sobre Mortalidade, registrou 33.596 mortes por LMA no país entre 2014 e 2023. Entre as alterações genéticas que ajudam a caracterizar a LMA está a mutação no gene NPM1, encontrada em aproximadamente 30% dos casos em adultos. A alteração faz parte da classificação molecular da doença e pode ser utilizada tanto na avaliação inicial quanto no acompanhamento da resposta ao tratamento. O especialista em onco-hematologia Israel Bendit, da Dasa Genômica, explica seis pontos que ajudam a entender como a análise molecular pode acrescentar informações importantes à avaliação da LMA. 1. O mesmo diagnóstico pode esconder perfis genéticos diferentes O diagnóstico de LMA não conta, sozinho, toda a história da doença. Um estudo publicado em 2024 na revista Blood analisou 1.357 pacientes com LMA e mutação NPM1 e mostrou que outras alterações genéticas estavam associadas a diferenças importantes no prognóstico. Entre elas estavam FLT3-ITD, DNMT3A, e WT1. Após o ajuste para outros fatores clínicos, essas alterações estiveram associadas, respectivamente, a aumentos de 28%, 65% e 74% no risco de morte. “Quando analisamos apenas o diagnóstico, temos uma visão geral da doença. A caracterização molecular permite identificar alterações que ajudam a compreender melhor o comportamento daquela leucemia e a estimar o risco de cada paciente”, explica Israel Bendit. 2. A mutação NPM1 não deve ser analisada isoladamente A presença da mutação NPM1 pode estar associada a um prognóstico mais favorável em determinados grupos de pacientes, mas o resultado não deve ser interpretado de forma isolada. A combinação com outras alterações genéticas pode modificar a avaliação de risco. No estudo publicado na Blood, por exemplo, pacientes com mutações em FLT3-ITD, DNMT3A e WT1 apresentaram diferentes desfechos mesmo dentro do grupo com NPM1 mutado. “O NPM1 é uma informação importante, mas o resultado precisa ser interpretado dentro do conjunto de alterações encontradas. É essa combinação que ajuda a construir um perfil molecular mais preciso da doença”, afirma o especialista. 3. A doença residual pode existir mesmo quando os exames convencionais não mostram mais a leucemia A remissão não significa necessariamente que todas as células leucêmicas tenham desaparecido. Depois do tratamento, pode permanecer no organismo uma quantidade muito pequena de células da doença, abaixo do limite de detecção de métodos convencionais. Essa situação é chamada de doença residual mensurável (DRM). Nos casos de LMA com mutação NPM1, a própria alteração genética pode ser utilizada como um marcador molecular para procurar essas células remanescentes. O acompanhamento pode ser feito por PCR quantitativa em tempo real (RT-qPCR), uma técnica capaz de identificar e quantificar os transcritos do NPM1. Na prática, trata-se de um exame molecular que procura uma espécie de assinatura genética específica daquela leucemia. A quantidade do marcador pode ser comparada ao longo do tratamento e do acompanhamento, ajudando o médico a avaliar a resposta da doença. “É uma informação que complementa a avaliação clínica e os exames convencionais. Mesmo quando não conseguimos mais identificar a doença pelos métodos morfológicos, o acompanhamento molecular pode detectar uma quantidade muito pequena de células leucêmicas”, explica Israel Bendit. 4. Estar em remissão não significa que todos os pacientes tenham o mesmo risco A importância da DRM fica mais clara quando se observam os resultados dos estudos clínicos. Em pacientes com LMA NPM1-mutada avaliados após dois ciclos de tratamento, aqueles que apresentavam DRM detectável tiveram incidência de recidiva de 65% em três anos, contra 29% entre os pacientes sem DRM detectável. A sobrevida global em três anos também foi diferente: 40% e 79%, respectivamente. Esses resultados ajudam a explicar por que a avaliação molecular pode acrescentar uma informação que não aparece apenas na análise morfológica da remissão. As recomendações da European LeukemiaNet (ELN) destacam a avaliação da DRM como parte importante da estratificação de risco em pacientes com LMA, especialmente nos casos com mutação NPM1. “Não basta saber apenas se o paciente atingiu remissão. Também é importante entender a profundidade dessa resposta e acompanhar se existe ou não persistência molecular da doença”, afirma Israel Bendit. 5. O monitoramento molecular acompanha a doença ao longo do tempo A análise genética não se limita ao momento do diagnóstico. Quando existe um marcador molecular como o NPM1, ele pode ser acompanhado em diferentes momentos para verificar se a quantidade do marcador está diminuindo, desaparecendo ou voltando a aumentar. As recomendações da ELN indicam que, nos casos de LMA com NPM1 mutado, a DRM seja avaliada, no mínimo, após dois ciclos de quimioterapia, ao final do tratamento e durante o acompanhamento posterior. Depois do tratamento, a recomendação geral é realizar o monitoramento a cada três meses durante os primeiros 24 meses, podendo ser utilizada amostra de sangue periférico em intervalos mais curtos, de acordo com o protocolo e a avaliação médica. Um estudo publicado na Blood Advances também mostrou que a persistência molecular do NPM1 após o tratamento estava associada à evolução da doença, reforçando o valor do acompanhamento seriado. 6. O exame pode ser feito no Brasil e depende de uma indicação médica específica O monitoramento do NPM1 é realizado por meio de um exame molecular. Na Dasa Genômica, está disponível o PCR quantitativo para o gene NPM1, indicado para pacientes com LMA que já tiveram a mutação NPM1 identificada no diagnóstico. O exame utiliza PCR em tempo real para detectar e quantificar os transcritos do gene. A análise pode utilizar sangue e, conforme o momento clínico e a estratégia de acompanhamento, a avaliação da DRM também pode ser realizada em medula óssea. As recomendações internacionais consideram as duas fontes de amostra no monitoramento da LMA NPM1-mutada, com a escolha dependendo do momento do tratamento e da estratégia definida pela equipe médica. Na Dasa Genômica, o exame exige pedido médico e a comprovação de que a mutação NPM1do Tipo A foi identificada anteriormente no diagnóstico. Não é necessário jejum ou preparo prévio. “É importante deixar claro que o exame molecular não substitui a avaliação clínica, o hemograma, o mielograma ou outros exames indicados pelo hematologista. Ele acrescenta uma informação específica sobre a presença e a quantidade do marcador molecular da doença, que pode ser muito útil para acompanhar a resposta ao tratamento”, reforça Israel Bendit. Siga nosso canal no WhatsApp e receba notícias relevantes para o seu dia