Ученые из Австрии создали универсальный инструмент для точного включения генов в конкретных органах

Alexander Starks neueste Publikation, soeben erschienen im Fachblatt „Nature Genetics“, bringt ihn zurück zum Faszinosum seiner Jugend. „Mich hat schon als Schüler die Frage beschäftigt: Wie funktioniert der menschliche Körper? Und wie ist es möglich, dass Milliarden von Zellen mit so unterschiedlichen Funktionen aus einer Eizelle entstehen?“, sagt der Biologe und Bioinformatiker vom Institut für Molekulare Pathologie in Wien. Was er nun mit seinem Team herausgefunden hat, berührt nicht nur biologische Grundfragen, es weist auch weit in die Zukunft und über sein Fachgebiet hinaus. Denn mit Starks KI-inspirierten Werkzeugen wären auch völlig neuartige Therapien möglich, etwa bei Parkinson. Doch der Reihe nach. Eine Muskelzelle im pochenden Herzen und eine Hirnzelle im Nervengeflecht der Großhirnrinde könnten unterschiedlicher nicht sein, dennoch tragen beide exakt die gleiche DNA in ihrem Zellkern. Was die Herzzelle zur Herzzelle macht und das Neuron zum Neuron, ist also nicht das Erbgut (das ist ja ident), sondern die Aktivierung einzelner Gene. Das bestimmen Schalter im Erbgut, kurze DNA-Sequenzen im Umfeld der Gene: die sogenannten Enhancer. Sie sind das Metier von Alexander Stark. Was das Neuron zum Neuron macht Enhancer bestehen wie der Rest der DNA aus einer Sequenz von vier genetischen Buchstaben. Im Gegensatz zu den Genen, deren Code bereits in den 1960ern aufgeklärt wurde, ist die Sprache der Enhancer vielschichtig und verschlungen. Eingebettet in Loops und Signalpfade bilden sie ein regulatorisches Netzwerk, das für die Reifung von Organen sorgt, letztlich: das Leben selbst am Laufen hält. Dass die kurzen Enhancer-Sequenzen so etwas wie Instruktionen für diesen unglaublich komplizierten Vorgang liefern, ist offensichtlich. Aber was bedeuten sie? Das Problem erwies sich als Mammut-Aufgabe und ist trotz weltweit intensiver Forschungen bis heute nicht gelöst. Alexander Stark konzentriert sich in seiner Arbeit auf die einfachere Frage: „Wie sehen Enhancer aus, die Gene im Gehirn oder im Herz einschalten? Und wäre es möglich, solche Schalter auch nachzubauen?“ KI lernt Sprache der Enhancer Das internationale Forschungsprojekt ENCODE hat hunderttausende bis eine Million Sequenzen im Erbgut identifiziert, die solche Schalterfunktionen übernehmen. Die Abfolge der Buchstaben in diesen Bereichen – meist sind es 300 bis 500 – ist bekannt, die wichtigsten Bindungsstellen für Proteine ebenfalls. Insofern scheint die Idee, künstliche Enhancer herzustellen, nicht allzu weit hergeholt. Doch es war schwieriger als gedacht, erzählt Stark im Gespräch mit dem ORF. „Vor zehn Jahren haben wir es versucht und sind gescheitert. Damals haben wir relativ naiv Buchstabenfolgen zusammengebaut, die als Bindungsstellen dienen sollten. Die Schalter haben nicht funktioniert.“ Warum, war zunächst unklar. Das änderte sich, als Stark die künstliche Intelligenz ins Team holte. Mit deren Hilfe gelang es erstmals funktionierende Genschalter für die Fruchtfliege herzustellen. Zuerst in Zellkulturen, dann in Embryonen. Und jüngst gelang dies auch bei der Maus – womit die Forschung nun beim wichtigsten Modellorganismus der Medizin angekommen ist. Wie der Biologe mit seinem Team in „Nature Genetics“ berichtet, sind alle synthetischen Genschalter so designt, dass sie nur in speziellen Organen aktiv werden, zum Beispiel in Herz, Hirn und Gliedmaßen von Mäuseembryonen. Trefferquote: hundert Prozent. Der Hunde-Katzen-Trick Auf dem Weg dorthin gab es ein paar Hürden zu überwinden. KI-Systeme müssen üblicherweise mit großen Datenmengen gefüttert werden, damit sie aus dem Material brauchbare Muster extrahieren können. Die standen im konkreten Fall nicht zur Verfügung. Also versuchte es Stark mit einem Trick. Er trainierte die KI zunächst mit sämtlichen DNA-Sequenzen im Erbgut, die frei zugänglich, also nicht aufgewickelt und verpackt sind. Und erst im zweiten Schritt mit den verwandten, aber nicht so zahlreichen Enhancern. „Transfer Learning“ nennt sich dieser Ansatz. „Die Strategie ist sehr populär“, sagt Stark. „Wenn man zum Beispiel einer KI beibringen will, Hunde zu erkennen, aber nicht genug Fotos zu Verfügung hat, dann kann man sie auch erstmal an Katzen trainieren – da gibt es ja genug Bilder. Wenn sie gelernt hat, Katzen zu erkennen, bringt man ihr im zweiten Schritt bei, Hunde von Katzen zu unterscheiden. So machen wir das auch.“ Fernziel: Gentherapie Nun will das Team vom IMP die Methode nochmals deutlich verfeinern. Also Gene nicht nur in Organen ein- oder ausschalten, sondern in ganz spezifischen Zelltypen. In den nächsten drei bis fünf Jahren wäre das machbar, so Stark. Sollte es gelingen, die Methode auch an menschliche Gewebe anzupassen – Wirksamkeit und Sicherheit vorausgesetzt -, hätte die Medizin ein Werkzeug mit offensichtlichem therapeutischen Nutzen zur Verfügung. So könnte man beispielsweise Reparaturgene in Hirnzellen einschalten und auf diese Weise Parkinson oder andere neurodegenerative Krankheiten behandeln. Zukunftsmusik, sagt Stark. Andererseits: Die Herstellung synthetischer Genschalter war das bis vor Kurzem auch.